新一代登革熱救星？又一個調控發炎反應的神奇開關---CLEC5A (上)

    在前幾篇的介紹中談到了身體免疫系統劇烈反應引起的細胞激素風暴（Cytokine storm）是如何引發人體的一些症狀，也說明了病原體的入侵和免疫系統反應之間的平衡是十分重要的，並不是坊間常見的“免疫力越強越好！”迷思，如此的簡單直白。

    本篇主要是筆者在課餘時間參與了中研院知識饗宴的活動，聆聽了謝世良博士的演說，產生了極大的興趣而因此決定下筆記錄，剛好配合前幾篇的免疫科普專欄介紹。在介紹本篇主題之前，為了方便帶入主題，先進行登革熱病毒的概略介紹，以及簡單說明登革熱所帶來臨床上的一些症狀以及致病機轉。

    登革熱病毒為黃病毒科(Flaviviridae)，該科病毒的特性為其基因型是單股RNA(single strand RNA, ssRNA) 且病毒帶有套膜，套膜來源為宿主細胞的內質網膜。黃病毒科的生命週期簡單介紹如下：

1.     藉受體媒介型胞吞(Receptor-binding endocytosis)進入宿主細胞

2.     病毒進入細胞後，釋放出所攜帶的正股RNA，在內質網上進行轉譯。

3.     轉譯形成聚合蛋白(Polyprotein)，經過切割修飾後產生結構蛋白和非結構蛋白。

4.     一部份的跨膜蛋白質(Transmembrane protein)粘附在內質網上，而一些非跨膜蛋白則是結合在跨膜蛋白上形成Replication complex，可以複製正股RNA，形成負股RNA，再形成正股RNA。

5.     複製出的正股RNA和先前轉譯的結構蛋白會經由內質網從內膜系統送至細胞外。結合成新的病毒顆粒後即完成生命週期。

黃熱科病毒生命週期圖

    登革熱，又俗稱為天狗熱或是斷骨熱，是一種借由病媒蚊傳播的病毒性熱疾，主要好發於熱帶以及亞熱帶的潮濕人口密集地區，例如亞洲、非洲、中南美洲、大洋洲都有分佈登革熱的疫區，因為其環境有利於病媒蚊的繁殖以及藉由叮咬人與人的過程中達成病毒傳播的目的，估計每年都會約有5000萬人感染登革熱，其中的50 萬人會產生較嚴重的登革熱出血熱症狀。

    登革熱病毒的傳播中間宿主主要為埃及斑蚊以及白線斑蚊。在台灣，埃及斑蚊主要分佈在嘉義布袋以南的各縣市，但是隨著全球氣候逐漸暖化，其分佈範圍有逐漸北移的趨勢，是一個環境變遷附帶的潛在威脅。埃及斑蚊性喜待在室內的環境中，吸血高峰時期為下午四點到五點，次高峰為早晨的九點到十點，這些特性使得埃及斑蚊叮咬人類的機會又更多了。台灣過去曾發生數次全國大爆發的疫情，以及更多次的地區性爆發，近幾年來也逐漸成為全國加強重點防治的目標。

    登革熱（Dengue fever），一共分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ四種血清型，且每一型都具有能感染致病的能力。患者感染到某一型的登革病毒，痊癒後就會產生對那一型的病毒具有終身免疫，不過仍有可能感染其他型的登革熱病毒，重複多次感染不同型的病毒也有可能引發不同程度的症狀。一般而言，多數輕微症狀包括發燒、出疹、肌肉疼痛，或出現嗜睡、躁動不安、肝臟腫大等情形，然而在登革熱症狀嚴重時，可能會因為體內免疫反應失調造成細胞激素風暴(Cytokine storm)，引發強烈的免疫反應導致血漿外滲(plasma leakage)、血小板下降、低血壓，甚至是嚴重的出血、器官損傷還有全身性休克威脅生命安全。
    重複感染不同型的登革熱病毒造成嚴重併發症之致病機轉目前尚有爭議，其中最為常見的為「抗體依賴性免疫加強反應」 ( antibody dependent enhancement, ADE)說法，認為第一次感染登革熱病毒後體內自然產生的抗體，對其他型別的登革熱病毒再次侵入時可以鑑別出來，並和它結合成抗原-抗體複合體，但不會讓該抗原消失掉，反而會與白血球細胞膜上的接受體結合而進入其細胞內進行複製繁殖，結果釋放出大量的細胞激素，使血管通透性增加，而引起休克；同時又會使血液凝固功能受損，而產生如腸胃道出血、子宮出血、血尿等症狀。

    事實上，登革熱的嚴重出血熱症狀會對身體造成如此巨大傷害的原因並不在於病毒本身對身體的侵害，而是由於登革熱病毒引發身體免疫系統對其產生的不適當發炎反應引起。這些不適當的強烈發炎反應是由細胞激素風暴的產生引起，由於大量的TNF-α造成血管內皮細胞通透性上升，使得許多血漿滲進組織中執行免疫反應，造成血液容積下降，因而引發低血壓，嚴重時甚至會休克；而一些發炎性細胞激素(pro-inflammatory cytokine)，例如：IL-1、IL-6、IL-12等則是會活化巨噬細胞(Macrophage)、自然殺手細胞(NK cell)，而IL-16會活化CD4+T細胞，開啟後天免疫，除此之外，這些發炎性細胞激素也會提高身體溫度對抗病原菌，然而相對地也對身體的組織負擔很大。

    有鑒於此，如何有效地在這些情況下調控失控的免疫發炎反應成為了許多研究致力著手的目標，而下一篇文章將接續本文進入正題，介紹謝世良博士的研究成果。

圖片來源：

1. https://www.cdc.gov.tw/professional/ThemaNet.aspx?treeid=beac9c103df952c4&nowtreeid=6FD88FC9BF76E125&did=641


2. https://www.niaid.nih.gov/research/ted-c-pierson-phd

3. https://www.cdc.gov.tw/professional/info.aspx?treeid=15EA1948FFC4FA7A&nowtreeid=76DDBC8A6B579E13&tid=22E80FEA84673B00