缺血性中風（Ischemic stroke）：重建大腦迴路的漫漫長路

摘要

缺血性中風（Ischemic stroke）是現代社會中不容忽視的疾病，大多數病患無法得到完全的復原，使得他們必須仰賴其他人的照顧。因此，儘管現階段對於急性期的急救治療已經有了十足的發展，但是對於後續長期的復原卻仍沒有明確的突破性發現。今日神經科學的發展，不只是使我們在神經網路的可塑性(Neuron plasticity)方面有更深一層對於生物機制的了解，也在神經造影(Neuroimaging)的技術的持續發展下，讓我們得以研究行為和神經細胞以及分子層面之間的互動，可望未來能將動物實驗的結果轉譯至臨床的成果。本篇文章會簡單地簡介現階段有關缺血性中風的研究成果，以及在復原的治療策略上俱有展望的最新成果。

前言

在台灣每十萬人有220~260人的人會發生中風，而依據衛生福利部104年十大死因統計，腦血管疾病為國人10大死因的第3位，死亡率為每十萬人有30~40人死亡。這樣的發生率以及死亡率都是不容小覷的，說明了中風是台灣十分重要的疾病。其中，腦中風類型可以主要分為缺血性(Ischemic)以及出血性(Hemorrhagic)。缺血性中風，例如：腦梗塞、腦缺血，是因腦血管本身病變造成血管狹窄，或因其他部位血管內有雜質或血塊，形成血栓，導致腦組織壞死和功能失調；出血性中風則是因腦血管破裂，形成血塊壓迫腦組織，常見有腦組織內出血及蜘蛛膜下出血兩種。這兩種中風在台灣以以缺血性中風的發生率較高。在這篇文章中，我們將會主要針對進行討論。

背景

缺血性中風主要是源自於腦部血管的阻塞而引起的腦部區域性損傷。腦部是個十分脆弱而且需要消耗大量氧氣和養分的器官，一般而言，腦部血流正常應大於50ml/ min/ 100g brain tissue ，當降到 20ml/ min/ 100g brain tissue 功能就會開始受影響，若降到 10ml/ min / 100g brain tissue 腦組織就會壞死。在一條血管所支配的區域，最靠近血管的周遭區域稱作缺血核心區(Ischemic core)，是血塊(thrombus)塞住血管早期缺血時最直接受影響的區域，其範圍會隨著梗塞的時間而擴大。缺血核心區(Ischemic core)周圍為缺血半月影區(penumbrae)，是有其他側枝循環供應的區域，所以尚可以在缺血情況下支撐大約3小時, 若在12小時內恢復血流缺血半月影區(penumbrae)的功能是可以回復的，是治療中風病人時最需要搶救的地方。

缺血性中風（Ischemic stroke）的神經復原機制

缺血性中風的神經復原在大多數病患上表現的並非理想，有約80%的病患在中風後在身體的一側產生了動作障礙，因此了解中風後的神經復原機制是解決問題的第一步。在臨床的觀察中發現，治療缺血性中風的第一個困難處在於病患復原的情形難以預測，和不良復原結果相關的指標包括了大腦右半球損傷、體感覺神經受損、同側半盲(Homonymous hemianopia)和尿失禁等，但是目前為止最主要能夠預測長期上肢復原程度的關鍵指標只有初始運動障礙的嚴重程度，這個預測上肢運動復原程度的指標被稱為復原比例法則(筆者自譯，Proportional recovery rule)，說明中風後能夠復原的上肢運動程度與一開始受到的損傷程度成比例，在輕微至中等程度損傷的中風病患中，中風後的第3個月可以復原中風後72小時的損傷程度的70%，然而若是受到較嚴重損傷的中風病患則是相對的有較差的復原情形。

事實上，儘管缺血性中風病患的復原的情況往往不如預期，但是生物自己本身並非沒有自己的一套恢復機制，在缺血性中風（Ischemic stroke）病患中，有觀察到在病發後的數個禮拜至數個月，中風後的神經可塑性（Poststroke Plasticity）提升，和之後的慢性期(Chronic phase)相比，復原速度增加了許多，是自發性的生物復原現象(Spontaneous biological recovery)。神經可塑性(Neuron plasticity)，是指神經細胞因為某些機制可以增加神經的活化(Potentiation)或是抑制神經訊號(Depression)的強度，讓生物體得以學習並且改變自己的行為或是認知，這個過程可以通過神經細胞的結構變化，例如軸突分生(Axonal sprouting)、神經突觸新生(Synaptogenesis)或是改變每次動作電位在突觸對應的神經傳導物質(Neurotransmitter)釋放量，甚至是突觸後神經元表面的神經傳導物質受體數量、細胞內的第二傳訊者改變都是神經可塑性增加的原因之一。以下將會分別探討中風後神經細胞在功能和結構上表現的可塑性。

中風後神經細胞結構可塑性

在動物實驗中，神經修復的機制包括了軸突分生(Axonal sprouting)、神經突觸新生(Synaptogenesis)、神經細胞新生以及髓鞘新生(Gliogenesis)，在中風後初期受損的腦區附近(Peri-infarct)會發生，但是並非所有修補的機制都是有效的，只有成功將功能相關的腦區連接的新生軸突才是有益的。在人類中，以上神經修復的情形雖然發生較少，但是有一些標記分子在人腦中被發現指出人和動物遭遇中風後可能有類似的神經修復機制。這些修復機制是由基因調控而產生的，不過有趣的是，分析修復機制時的轉錄組(Transcriptome)和神經發展時表現的轉錄組，兩者卻是截然不同的，說明了在神經修復上的分子機制路徑是一套獨立的系統，而這個系統強烈受到中風病患的年齡影響，當年紀越大的病患遭遇中風時，初期抑制神經生長的分子的量會較年紀較小的病患多，而神經生長分子較少，目前也有針對增加中風病患傷部神經生長分子的治療策略，部分得到了一些成果。當然，不能忽略的是，僅僅改變腦部的神經結構並不能使病患恢復功能，所有的研究也強調了行為治療的重要性(Behavioral training)，藉由反覆訓練患者的感知或是動作執行，刺激功能受損的腦區。而現階段最迫切需要了解的是，行為治療和刺激神經生長藥物的治療配合的時間點，還有如何針對病程發展做出治療上不同的調整，以及訓練內容或是投藥的方式和區域，在未來研究的更透徹時，我們或許可以找到以上問題的答案，提升中風病患的恢復程度。

中風後神經細胞功能可塑性

大腦皮質的興奮性的訊號以及抑制性的訊號會達成一個平衡，並且會影響大腦皮質的神經可塑性在中風發生後的瞬間，興奮性的訊號，例如麩胺酸(Glutamate)，會產生神經毒性，導致神經細胞死亡，而抑制性訊號例如γ-氨基丁酸(GABA)則是會因為造成神經細胞過極化而抵消興奮性訊號產生的神經毒性。然而這個現象會在不久之後反轉（在老鼠實驗上為中風發生的三天之後），興奮性訊號會促使神經網路的重建，而抑制性訊號則否。中風後大腦皮質內麩胺酸(Glutamate)和γ-氨基丁酸(GABA)的新平衡會是作為中風後恢復的一個治療突破口。在動物實驗中發現透過活化AMPA受器增加興奮性的麩胺酸(Glutamate)訊號，可能是因為導致其下游的神經生長因子分泌量增加而有促進傷部恢復的效果，另外減少γ-氨基丁酸(GABA)的訊號也發現可以減少抑制神經突觸的增生，促進活化性的神經可塑性(Potentiation)。

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展望：免疫如何調控缺血性中風的恢復

免疫的相關研究在近十年來出現了許多突破，而近幾年也有相關研究發生缺血性中風後產生的發炎反應(Inflammatory response)在大腦內是如何被調控的。由於大腦的環境特殊，為了保護脆弱的大腦組織一般不會有強烈的免疫反應，主要是由大腦內存在的特殊的小神經膠質細胞(Microglia)調控大腦內的免疫發炎反應，其擁有類似於巨噬細胞的功能。在中風後的不同時期，小神經膠質細胞分別扮演了不同的角色，而其作用及功能可以透過類鐸受體(TLR, Toll like receptor)以及其下游的Pathway去研究，其可以大約分成兩種形態，分別是M1-like type以及M2-like type，其對於發炎反應的控制有兩種截然不同的反應，前者促進發炎反應以及刺激發炎性的細胞激素分泌，而後者則是抑制發炎反應，說明了其在大腦內控制發炎反應的重要角色。儘管多數情況下，發炎反應被發現會影響神經可塑形，減緩神經網路的復原，但是某些發炎因子卻是有益於神經系統的修復，目前已經有動物實驗嘗試抑制中風後大腦內的發炎反應，發現有較良好的神經復原情形，但是確切的發炎程度調控以及對應的時機，都還尚未明瞭，未來若是能在免疫系統的調控上有更多的理解，輔以行為治療及藥物，很有可能突破現在中風病患復原的漫漫長路上的困境。

結論

缺血性中風病患的復原情況往往不盡理想，不只是因為其自發性的生物修復能力有限，而且現階段對大腦內神經修復機制也仍有許多不了解處。神經科學家以及許多領域專家的合作使得近幾年來對於中風後大腦的功能修復上有了新的展望，儀器的進步也是一大助力，使得許多研究得以不再侷限于動物實驗，而是能夠得到人腦的直接觀察以及分析。現階段面臨最大的問題仍是無法定位中風後不同階段時期的大腦修補機制有何不同之處，也尚未找到明確的Biomarker可以指引。未來在儀器的發展以及持續研究下，將行為認知治療在對的時間點輔以個人化的分子藥物，並且根據不同時期調整治療策略，相信會在大腦功能上的恢復有更深一層的突破。

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