為何癌症研究的Reproducibility並不樂觀？---以演化論的觀點思考癌症生物學

     癌症相關的研究一直是近代熱門的研究領域，然而許多研究的可重復性(Reproducibility)卻並沒有想像中的完美。為何可重復性(Reproducibility)如此重要呢，它就像許多科學實驗一樣，若是以同樣的條件下操作數次，得到的結果卻是不盡相同，則邏輯上很難證明該研究設定因果有強烈的相關，也就是其充其量只能是現象觀察而已。因此，一個針對癌症相關研究進行的實驗可重復性研究計劃(Reproducibility Project: Cancer Biology)，選取了五個研究（多為知名期刊上的論文），根據該研究的實驗操作條件重複實驗，並且觀察這些癌症相關研究的重複性，得到的結果不加以贅述，以下圖呈現。

(圖片源自Wen, Haijun, et al. "On the low reproducibility of cancer studies." National Science Review (2018).)

    在這篇National Science Review的評論中，五個實驗有四個被評為“不可重複”，而剩下的一個則是“無法解讀”，為甚麼這些研究的可重復性這麼低呢？癌症研究結果的複雜性，堪比于心理學研究，我認為可以用演化的觀點去解釋。

以演化觀點解釋上述結果

    正如同Theodosius Grygorovych Dobzhansky所說的，“Nothing in Biology Makes Sense Except in the Light of Evolution”，我們首先要探討是否是癌細胞在演化上的特殊角色造成了這個結果。

    癌症在人體內重現了動物適應環境的演化過程。天擇作用在個體層次，讓擁有某些突變基因的個體更具繁殖優勢。當這些突變持續傳給下一代時，就越常出現在後代的族群當中，因此突變的基因就被選擇留了下來。但就癌症而言，細胞扮演著個體的角色。DNA的癌化突變，讓某些細胞比平常細胞複製得更有效率。甚至在一個腫瘤之中，適應力強的細胞也許會淘汰掉適應力較差的細胞，這就好比是達爾文式的演化。

    癌細胞在人體中每分裂複製一次，便會增加一次突變的可能，而這些“突變的可能”便是演化的動力來源。但是如同在On the low reproducibility of cancer studies中提到的，科學家試圖找尋是否有某些基因在細胞癌化的過程中，發生變異的機率特別顯著，然而在Cancer Genome Atlas (TCGA) project中，發現在12種癌症的眾多基因變異之中，只有兩個基因片段發生突變的比例超過10%，得知癌細胞之間的變異十分的分散，並沒有一個“明確”的癌化方向可循。因此，可以知道癌細胞發展的過程中，是一連串的隨機突變事件發生，而其生長的環境提供了其“演化”的大方向，但是卻不能保證隨機事件的產生，所以在上述重複性的實驗儘管實驗的環境和操作保持儘量相同，但是也只能確保了癌細胞族群在“演化”上的一個大方向，卻無法保證隨機突變的產生是否能重現在相同的時機點，解釋了為何癌症研究的Reproducibility並不高。

(生命的演化樹，圖片來源：https://www.evogeneao.com/learn/tree-of-life)

Reproducibility Project: Cancer Biology實驗結果討論

    在三個最常見治療癌症的單株抗體藥物，bevacizumab、trastuzumab、和rituximab，前兩者作用目標為VEGF和HER-2，而rituximab則是以pre-B cell上的CD20為標靶。然而研究發現bevacizumab和rastuzumab的效果不及rituximab來的好，後者可以明顯的增加B cell lymphoma病患的存活率，很有可能是因為其作用的標靶並非直接接受演化壓力的對象，因此不容易產生抗藥性。

    另外，在Reproducibility Project: Cancer Biology報告中發現，在eLife編輯者認為具有重複性的實驗，實驗操作都是在數分鐘或是數小時內收集數據，而其他不能重複的實驗則多是癌細胞經過數月的培養後才收集數據（例如：BET bromodomain inhibition as a therapeutic strategy to target c-Myc這份研究）。這個現象可能是因為癌細胞經過長時間累積的基因突變和天擇作用，使得一連串事件難重新上演，也加強了先前用演化論去解釋的觀點。

 結語

    癌細胞的發展就好像演化的縮影，正如同地球現在的生態系，從數十億年前開始慢慢演化，變成了現在我們所熟系的環境。假設時間重來，讓地球重新演化一次，並不能保證經過了數十億年後會演化成現在的生態，而甚至事實上，一樣的機率小之又小。正因為演化的過程是一連串隨機事件的組合，有太多系統性的因子參與其中，而無數次的機率事件都會影響到基因的保留（例如：基因漂變），天擇，僅能確保一定的大方向。透過這次針對癌症研究重複性的調查，我們可以試著以演化的角度，來思考癌細胞的起源以及發展模式，或許能夠幫助在治療的策略上有更新的突破。